新藥前沿動(dòng)態(tài)

1、再生元2款新藥獲FDA批準上市

來(lái)源：醫藥魔方 2023-08-21 10:37

8月18日，再生元宣布，阿柏西普8mg和Pozelimab兩款新藥已獲FDA批準上市。

NO.1阿柏西普8mg

阿柏西普8mg獲批用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）和糖尿病視網(wǎng)膜病變患者。這是再生元開(kāi)發(fā)的第2款眼科藥物。

本次批準是基于阿柏西普8mg治療wAMD的III期PULSAR研究和治療DME的II/III期PHOTON研究的積極數據。

在第48周，兩項研究均達到了非劣效性的主要終點(diǎn)，即與每8周給藥一次的阿柏西普2mg相比，每12周或每16周一次的阿柏西普8mg在改善******矯正視力（BCVA）評分方面顯示非劣性，且絕大多數患者能夠維持每12周或16周的注射間隔。這兩項關(guān)鍵研究的成功意味著(zhù)阿柏西普8mg制劑可將治療間隔從每2個(gè)月一次延長(cháng)到每4個(gè)月一次。

在這兩項研究中，阿柏西普8mg的安全性類(lèi)似于阿柏西普2mg，且沒(méi)有患者發(fā)生視網(wǎng)膜血管炎、閉塞性視網(wǎng)膜炎或眼內炎這些不良反應。

阿柏西普是拜耳和再生元聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款VEGFR-Fc融合蛋白，于2011年11月首次在美國獲批上市，商品名為Eylea（阿柏西普2mg）。再生元保留阿柏西普在美國的專(zhuān)有權，拜耳獲得美國以外的獨家營(yíng)銷(xiāo)權。

根據再生元財報，Eylea（阿柏西普2mg）在2022年的銷(xiāo)售額達到96.47億美元，同比增長(cháng)4%，其中美國地區銷(xiāo)售62.65億美元（再生元獨占），美國以外市場(chǎng)銷(xiāo)售33.83億美元（拜耳負責，再生元分得13億美元）。今年上半年，Eylea全球銷(xiāo)售額為46.67億美元，其中美國29.34億美元，美國以外地區17.33億美元。

此外，阿柏西普8mg制劑的上市申請也已在歐盟、日本接受審查中。

NO.2 Pozelimab

Pozelimab獲批用于治療CHAPLE綜合征。這是全球首款治療該疾病的藥物。

CHAPLE綜合征，也稱(chēng)為CD55缺陷伴補體過(guò)度激活、血管性血栓形成及蛋白丟失性腸病或CD55缺乏型蛋白丟失性腸病，是一種由CD55雙等位基因功能缺失性突變導致補體過(guò)度激活引起的超罕見(jiàn)遺傳性免疫疾病。人體內缺乏CD55會(huì )導致補體系統攻擊正常細胞，進(jìn)而損害上消化道的淋巴管和血管，使血細胞和蛋白質(zhì)流失。大多數患者會(huì )出現腹痛、血性腹瀉、嘔吐、營(yíng)養不良、生長(cháng)緩慢、腿部腫脹（水腫）、反復感染和血栓等癥狀，嚴重時(shí)會(huì )危及生命。據統計，全世界的CHAPLE綜合征患者不超過(guò)100例。

Pozelimab是再生元利用其專(zhuān)有的VelocImmune技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的一款靶向補體因子C5的全人源IgG4單克隆抗體，旨在阻斷補體因子C5的活性并預防補體途徑介導的疾病。

本次獲批上市主要是基于一項II/III期單臂臨床試驗（NCT04209634）的積極結果。該研究共納入10例1歲及以上的CHAPLE綜合征患者，旨在評估Pozelimab的有效性和安全性?；颊咝柙诘谝惶祆o脈注射30mg/kg劑量Pozelimab，隨后每周根據體重皮下注射一定量的Pozelimab。研究的主要終點(diǎn)為實(shí)現血清白蛋白水平正?；团R床癥狀（包括腹痛、每天排便次數以及面部和外周水腫情況）改善的患者比例。

結果顯示，治療第24周，100%患者的血清白蛋白快速且持續恢復正常，且臨床癥狀改善或無(wú)惡化。此外，患者的住院天數和白蛋白輸注次數顯著(zhù)減少，年齡-體重分數和年齡-身高分數也在臨床意義上增加。安全性方面，7例患者出現輕度或中度不良事件（AEs），其中最常見(jiàn)的AEs是缺鐵，發(fā)熱，鼻炎，蕁麻疹和嘔吐。

2、FDA拒絕批準口腔粘膜炎新藥上市

來(lái)源：醫藥魔方 2023-08-10 13:08

8月9日，Galera Therapeutics宣布收到FDA就Avasopasem manganese（Avasopasem，GC4419）用于治療接受標準治療的頭頸癌（HNC）患者因放療引起的嚴重

8月9日，Galera Therapeutics宣布收到FDA就Avasopasem manganese（Avasopasem，GC4419）用于治療接受標準治療的頭頸癌（HNC）患者因放療引起的嚴重口腔粘膜炎（SOM）的新藥上市申請（NDA）發(fā)出的完整回復函（CRL）。

FDA在CRL中表示，III期ROMAN研究以及IIb期GT-201研究數據不足以證明Avasopasem在減少頭頸癌患者嚴重口腔黏膜炎方面的有效性與安全性。FDA認為，需要重新遞交額外的臨床試驗結果。

Avasopasem是一種選擇性小分子歧化酶模擬物，目前已開(kāi)發(fā)的適應癥包括晚期頭頸癌（HNC）、放療誘發(fā)的嚴重口腔粘膜炎（SOM）、放化療誘發(fā)的食管炎等。此前，FDA曾授予Avasopasem突破性療法和快速通道資格認定，用于減少放化療誘發(fā)的SOM。

本次NDA該公司提交了包括隨機、雙盲、安慰劑對照的III期ROMAN研究和IIb期GT-201研究數據。新聞稿指出，兩項試驗都證明了接受Avasopasem治療后的患者SOM疾病負擔關(guān)鍵性指標出現了具有臨床意義的緩解，包括SOM發(fā)生率和天數、SOM嚴重程度（4級口腔黏膜炎發(fā)病率、不能進(jìn)食或飲水）的緩解，以及SOM發(fā)病時(shí)間的延遲。

SOM是口腔和咽喉粘膜的急性炎癥，該病患者無(wú)法進(jìn)食固體食物或飲用液體，是放療的一種常見(jiàn)的毒副作用，而放療是頭頸癌的標準治療方法。在美國，每年大約有4.2萬(wàn)名頭頸癌患者接受標準放療，大約70%的患者在治療期間會(huì )發(fā)生SOM。中斷放射治療可以緩解SOM，但這會(huì )對患者原本良好的腫瘤預后產(chǎn)生不利影響。在Avasopasem之前，美國沒(méi)有針對這類(lèi)患者的SOM療法獲批上市。

3、尋找藍海里的“珍珠”：云頂新耀多款創(chuàng )新產(chǎn)品即將商業(yè)化

來(lái)源：網(wǎng)絡(luò ) 2023-08-08 12:48

2023年7月27日，云頂新耀宣布創(chuàng )新型強效抗菌藥物依拉環(huán)素（商品名：依嘉?）成功在中國商業(yè)化上市。依拉環(huán)素的成功上市，標志著(zhù)云頂新耀正走向集研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、商業(yè)于一體的全產(chǎn)業(yè)鏈布局。

2023年7月27日，云頂新耀宣布創(chuàng )新型強效抗菌藥物依拉環(huán)素（商品名：依嘉?）成功在中國商業(yè)化上市。依拉環(huán)素的成功上市，標志著(zhù)云頂新耀正走向集研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、商業(yè)于一體的全產(chǎn)業(yè)鏈布局。

云頂新耀首席執行官羅永慶表示：“依拉環(huán)素在中國成功商業(yè)化上市是一個(gè)十分重要的里程碑，這樣就意味著(zhù)云頂新耀從臨床階段進(jìn)入到商業(yè)化階段。未來(lái)，我們還將繼續推進(jìn)耐賦康等其他疾病首創(chuàng )或同類(lèi)******候選藥物的上市批準和商業(yè)化，以進(jìn)一步滿(mǎn)足中國和其他亞洲地區尚未滿(mǎn)足的醫療需求。”

廣譜抗感染“新三劍客”：依拉環(huán)素、頭孢吡肟/他尼硼巴坦、EVER206

細菌耐藥性已成為全球主要公共衛生威脅之一。2022年，Lancet雜志發(fā)表了一篇細菌耐藥性全球負擔綜述顯示，2019年全球估計有4.95億死亡病例與細菌耐藥性有關(guān)，1.27億死亡病例歸因于細菌耐藥性，而多重耐藥革蘭陰性感染治療已成為核心難題。

多重耐藥性的問(wèn)題在ICU中最為明顯。EPIC III在15165名人群調查結果顯示，ICU內感染死亡率為30.3%。在疑似或確診感染的患者中，65%患者至少有1次微生物培養陽(yáng)性，其中，67%患者檢出革蘭陰性菌，37%檢出革蘭陽(yáng)性菌。同時(shí)，近十年來(lái)，我國碳青霉烯耐藥菌檢出率增高，導致抗菌治療選擇有限且死亡率高，藥物治療十分有限，臨床亟需新型強效抗菌藥物解決“無(wú)藥可用”的耐藥感染困境。

今年3月，由云頂新耀引進(jìn)的依拉環(huán)素獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）的批準，用于治療成人復雜性腹腔內感染（cIAI），該藥是全球首個(gè)氟環(huán)素類(lèi)抗菌藥物，具有全新的化學(xué)結構，抗菌譜廣，抗菌活性更強，組織濃度更高，且安全性更好。而依拉環(huán)素在中國的獲批上市，將成為中國臨床耐藥菌感染經(jīng)驗性治療不可或缺的選擇。

當然，云頂新耀的在抗感染領(lǐng)域的野心絕不止于此。羅永慶表示，“在廣譜抗感染領(lǐng)域，除了依拉環(huán)素，我們還布局了頭孢吡肟/他尼硼巴坦 (Taniborbactam)、EVER206 (SPR206)。其中，頭孢吡肟/他尼硼巴坦已完成全球和中國的三期臨床試驗且獲得了積極的數據，預計將于今年年底在中國提交用于治療復雜性尿路感染的新藥上市申請，EVER206則已完成全球和中國的一期臨床試驗。“依拉環(huán)素、頭孢吡肟/他尼硼巴坦、EVER206將組成’新三劍客’，更好地滿(mǎn)足臨床需求。

“在過(guò)去，云頂新耀取得了令人矚目的成績(jì)，如今我們從成功的授權引進(jìn)模式逐步發(fā)展到兼具強大的自主研發(fā)和業(yè)務(wù)拓展能力的雙輪驅動(dòng)模式，這種戰略模式讓我們實(shí)現’以最快的速度、最高效的投入、惠及最多患者’的目標。”最后，羅永慶說(shuō)道。

市場(chǎng)動(dòng)態(tài)

1、斯坦福大學(xué)分拆，加州AI制藥初創(chuàng )融資2億美元，計劃推進(jìn)首條管線(xiàn)進(jìn)臨床

來(lái)源：生輝 2023-08-23 14:16

近日，一家總部位于加利福尼亞州的 AI 制藥初創(chuàng )公司 Genesis Therapeutics 宣布完成 2 億美元 B 輪融資，這也是迄今為止今年內AI 制藥領(lǐng)域最大的一筆融資

本輪融資由一家未具名的美國生命科學(xué)風(fēng)投和該公司的種子輪投資方 Andreessen Horowitz（a16z）Bio+Health 共同領(lǐng)投，新投資方包括 Fidelity Management & Research Company、貝萊德（BlackRock）以及英偉達的風(fēng)投部門(mén) NVentures，現有投資方 T.Rowe Price Associates、Rock Springs Capital 以及 Radical Ventures 等持續押注。

此次融資獲得了投資方的超額認購，完成B輪融資后，該公司的總融資金額也超過(guò)了 2.8 億美元。此前，該公司在 A 輪融資中籌集了 5200 萬(wàn)美元。

新聞稿中提到，本輪所籌集的資金將會(huì )用于推進(jìn)該公司成為一家處于臨床階段的AI制藥公司，進(jìn)一步投資其 AI 平臺以及推進(jìn)藥物管線(xiàn)開(kāi)發(fā)。

這是一家成立近 4 年的 AI 制藥公司，技術(shù)主要源于原斯坦福大學(xué) Vijay Pande 教授實(shí)驗室，由斯坦福大學(xué)博士畢業(yè)生 Evan Feinberg 和加州大學(xué)伯克利分校校友 Ben Sklaroff 聯(lián)合創(chuàng )辦。該公司正在將 AI 技術(shù)與物理和化學(xué)等知識結合設計小分子藥物，現階段計劃將首條管線(xiàn)推入臨床階段。

“在藥物發(fā)現過(guò)程中，很多藥物靶點(diǎn)在生物學(xué)上雖然已經(jīng)得到了很好的驗證，但由于復雜的化學(xué)反應而難以成藥，人工智能為徹底改變藥物發(fā)現的過(guò)程提供了更大的機會(huì )。新的投資正處于公司發(fā)展的拐點(diǎn)階段，我們第一個(gè)基于 AI 的候選藥物即將進(jìn)入了臨床階段。”Genesis Therapeutics 聯(lián)合創(chuàng )始人兼首席執行官 Evan Feinberg 說(shuō)。 

斯坦福大學(xué)分拆，基于 AI 設計小分子藥物

“藥物設計是一個(gè)涉及多個(gè)環(huán)節和學(xué)科知識的領(lǐng)域，涵蓋了藥物化學(xué)、藥劑、藥理、藥物分析等等，在這個(gè)領(lǐng)域內難以做到贏(yíng)家通吃（a winner-take-all space）?，F在正是結合 AI 技術(shù)和生物技術(shù)的時(shí)刻，AI 正在降臨到化學(xué)領(lǐng)域，并助力藥物設計和開(kāi)發(fā)。”Vijay Pande 博士說(shuō)。

他現在是 a16z Bio+Health 的創(chuàng )始普通合伙人，曾在斯坦福大學(xué)擔任 Henry Dreyfus 化學(xué)教授兼結構生物學(xué)和計算機科學(xué)教授。事實(shí)上，Genesis Therapeutics 的底層技術(shù)正是誕生于 Vijay Pande 實(shí)驗室，該實(shí)驗室專(zhuān)注于將機器學(xué)習應用于模擬化學(xué)、生物學(xué)和醫學(xué)。Vijay Pande 曾共同開(kāi)發(fā)了部分 Genesis Therapeutics 基礎的深度學(xué)習技術(shù)。

聯(lián)合創(chuàng )始人 Evan Feinberg 在該實(shí)驗室完成了生物物理學(xué)博士研究，此前在耶魯大學(xué)獲得了物理學(xué)位。2013 年開(kāi)始，他成為 Vijay Pande 實(shí)驗室的一名研究生，主要從事開(kāi)發(fā)可用于藥物發(fā)現的新型 AI 技術(shù)。當時(shí)，他意識到，開(kāi)發(fā)可應用于藥物設計的算法過(guò)程中，最為關(guān)鍵的一點(diǎn)在于計算模型應該基于尊重化學(xué)和物理的自然定律基礎之上。 

Vijay Pande 解釋道，當時(shí)，大多數機器學(xué)習程序通常都會(huì )忽略這一點(diǎn)，當時(shí)大部分想法是，只要有足夠的數據，模型無(wú)論如何都會(huì )得出正確的答案。這種方法的問(wèn)題在于機器學(xué)習模型實(shí)際上僅限于輸入的數據?；谖锢淼哪Ｐ涂梢栽跊](méi)有輸入所有數據的情況下完成任務(wù)，不過(guò)運行中所需的算力使得執行這一過(guò)程很昂貴。

基于此，Evan Feinberg 發(fā)明了深度學(xué)習算法 PotentialNet，隨后還為大型制藥公司提供深度學(xué)習方面的咨詢(xún)。他也是 MoleculeNet 和 DeepChem 開(kāi)源項目的早期軟件工程師。

“作為一名親身經(jīng)歷過(guò)服用大多數與神經(jīng)肌肉、肌肉骨骼相關(guān)藥物的患者，我逐漸意識到當前醫療行業(yè)的局限性。我們嘗試將公司從斯坦福大學(xué)分拆出來(lái)，招募更多藥物開(kāi)發(fā)和 AI 專(zhuān)家，加快 AI 技術(shù)與生物醫藥領(lǐng)域的結合。相信通過(guò)在深度學(xué)習方面的創(chuàng )新，我們的 AI 技術(shù)和經(jīng)過(guò)驗證的藥物靶點(diǎn)之間可以形成緊密的反饋循環(huán)，加快我們發(fā)現更高效、高選擇性和生物利用度的下一代療法。”Evan Feinberg 說(shuō)。

2019年，Evan Feinberg 與軟件工程師、初創(chuàng )公司資深人士 Ben Sklaroff 共同創(chuàng )辦 Genesis Therapeutics 并將該公司從斯坦福大學(xué)分拆出來(lái)獨立運營(yíng)。分拆出來(lái)的公司專(zhuān)注于基于深度學(xué)習技術(shù)設計和開(kāi)發(fā)新型小分子候選藥物，用于治療患有嚴重和衰弱性疾病的患者。

Ben Sklaroff 在該公司擔任 CTO，他在加州大學(xué)伯克利分校獲得了電氣工程和計算機科學(xué)學(xué)位，并在 Markforged 處于起步階段加入負責領(lǐng)導軟件團隊，Markforged 現已成為北美增長(cháng)最快的第 10 家公司。

后續，生物制藥高管 James Schaeffer 博士也加入了該公司，Leonard Bell 加入擔任董事會(huì )主席。Leonard Bell 是 Alexion Pharmaceuticals 的主要創(chuàng )始人并在此擔任了 23 年 CEO，2008 年，他代表 Alexion 接受了美國******生物技術(shù)產(chǎn)品獎，這是制藥研發(fā)行業(yè)的最高榮譽(yù)，相當于“醫藥界諾貝爾獎”。 

根據新聞稿中的描述，這家公司現在已擁有大約 50 名員工，包括制藥領(lǐng)域、深度學(xué)習技術(shù)和軟件工程人員，分別在總部舊金山南部伯林格姆，以及在圣地亞哥的實(shí)驗室。

計劃推進(jìn)首條管線(xiàn)進(jìn)臨床

上文提到，Genesis Therapeutics 的主要技術(shù)來(lái)源于 Vijay Pande 斯坦福大學(xué)實(shí)驗室。在 2018 和 2020 年，該公司創(chuàng )始人發(fā)表了兩項關(guān)鍵研究成果，第一項研究首次推出了名為 PotentialNet 的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，其專(zhuān)門(mén)用于優(yōu)化小分子與其蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的結合。第二項研究則聲稱(chēng)利用深度學(xué)習能夠以“非常高的準確率”預測候選藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性。

Vijay Pande 指出，基于這些研究，公司以獨特的方式整合了深度學(xué)習、生物物理分子模擬的協(xié)同作用，并將 AI 與生物技術(shù)和制藥專(zhuān)業(yè)知識等，因此可以克服這些‘不可成藥’靶點(diǎn)難題。這顯示出了公司在分子生成式 AI 技術(shù)方面的地位。

Genesis Therapeutics 正在開(kāi)發(fā)獨特的生成和預測 AI 技術(shù)平臺——分子空間起源探索（Genesis Exploration of Molecular Space，GEMS），并利用該平臺加速和優(yōu)化小分子藥物發(fā)現，以靶向“難成藥”和“不可成藥”靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新型小分子候選藥物。

根據官網(wǎng)的描述，GEMS 平臺集成了基于深度學(xué)習的預測模型、分子模擬和分子生成的語(yǔ)言模型，通過(guò)生成有前景的分子進(jìn)行合成和實(shí)驗測試，并通過(guò)AI支持小分子化合物的發(fā)現和優(yōu)化多個(gè)周期迭代此過(guò)程，從而加速候選分子的篩選。

該公司還開(kāi)發(fā)了Dynamic PotentialNet 作為預測效力、選擇性和 ADMET 的專(zhuān)有方法。這一機器學(xué)習技術(shù)可為 GEMS 提供了較高的屬性預測速度和準確性。Dynamic PotentialNet 將蛋白質(zhì)-配體復合物的 3D 結構和相互作用表示為空間圖，通過(guò)結合分子模擬和實(shí)驗數據進(jìn)行訓練，它可以學(xué)習結合親和力背后的物理相互作用。這使得該模型能夠推廣到新的蛋白質(zhì)靶標，并在沒(méi)有目標結合親和力數據的前提下，僅根據 3D 結構做出準確的預測。

Dynamic PotentialNet 集成了其專(zhuān)有的分子模擬平臺，這使得 GEMS 能夠學(xué)習 3D 結合動(dòng)力學(xué)，包括蛋白質(zhì)靈活性和關(guān)鍵水分子的效力。該公司指出，將深度學(xué)習與分子模擬相結合對于推進(jìn)靶向“難成藥”和“不可成藥”靶點(diǎn)設計藥物項目至關(guān)重要。

除了我們的預測模型之外，該公司還開(kāi)發(fā)了一個(gè)大型分子生成引擎。GEMS 使用化學(xué)感知機器學(xué)習模型，可以指導創(chuàng )建新分子并探索每個(gè)藥物項目化學(xué)空間的特定區域。在篩選苗頭化合物（Hit ID）期間，GEMS 會(huì )生成數十億個(gè)類(lèi)候選藥物和可合成的分子，從而實(shí)現對化學(xué)空間的多樣化探索。在“先導化合物”和“先導化合物優(yōu)化”期間，公司的化學(xué)專(zhuān)家指導 GEMS 從特定起點(diǎn)生成新分子，探索骨架躍遷并優(yōu)化極具治療潛力的化合物。

該公司表示，利用 GEMS 的獨特優(yōu)勢，公司已經(jīng)建立起了一系列內部管線(xiàn)，其中包含針對數據匱乏且通常“不可成藥”靶點(diǎn)的多個(gè)項目。不過(guò)，并未透露公司正在重點(diǎn)關(guān)注的具體疾病和靶點(diǎn)，也沒(méi)有透露管線(xiàn)進(jìn)入臨床試驗的時(shí)間。只是提到癌癥是重點(diǎn)之一，且新資金會(huì )促進(jìn)其進(jìn)一步豐富管線(xiàn)，并重點(diǎn)支持首條管線(xiàn)啟動(dòng)臨床試驗（新聞稿中提到該管線(xiàn)即將進(jìn)入臨床），使公司成為一家處于臨床階段的 AI 生物制藥公司。未來(lái)，希望與制藥公司進(jìn)行戰略合作，將篩選出的候選藥物推向市場(chǎng)。

另一方面，該公司也已經(jīng)基于技術(shù)平臺達成了一些合作。比如，在成立初期與基因泰克達成一項藥物發(fā)現協(xié)議，去年 5 月與禮來(lái)達成了價(jià)值高達 6.9 億美元的藥物發(fā)現協(xié)議。