新藥前沿動(dòng)態(tài)

1、J Med Chem：新化合物有望治療VZV病毒感染

來(lái)源：生物谷原創(chuàng ) 2023-09-04 13:44

水痘帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus, VZV）是一種α皰疹病毒，初發(fā)感染時(shí)會(huì )引起水痘（水痘），從潛伏期再活化時(shí)會(huì )引起帶狀皰疹。目前，可使用減毒活毒株疫苗來(lái)預防這

水痘帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus, VZV）是一種α皰疹病毒，初發(fā)感染時(shí)會(huì )引起水痘，從潛伏期再活化時(shí)會(huì )引起帶狀皰疹。目前，可使用減毒活毒株疫苗來(lái)預防這兩個(gè)階段的 VZV 疾病，并且已批準使用一種佐劑亞單位疫苗（adjuvant subunit vaccine）來(lái)預防帶狀皰疹。雖然小兒疫苗接種降低了帶狀皰疹的發(fā)病率，但是帶狀皰疹仍然很普遍。

根據美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）的數據，美國每年估計有 100 萬(wàn)例帶狀皰疹病例。高危人群包括 50 歲以上人群、移植受者、HIV感染者以及任何免疫系統受損的人。當 VZV 在皮膚中再活化時(shí)，會(huì )引起疼痛的含有大量傳染性病毒的水泡狀皮疹。

在皮疹出現后三天內給予抗病毒治療最有效，有證據表明，及時(shí)抗病毒治療可以減輕急性疼痛，加快傷口愈合，減少病毒脫落，降低皰疹性神經(jīng)性疼痛的發(fā)生率。帶狀皰疹的一種主要并發(fā)癥是帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia），這是一種在皮疹愈合后持續數月至數年的神經(jīng)性疼痛。治療 VZV 感染亟需更有效、更安全的改良抗病毒藥物。

目前，有幾種核苷類(lèi)似物可用于治療 VZV 感染，包括阿昔洛韋（ACV）、伐昔洛韋（VACV）和泛昔洛韋（FCV）。這些核苷類(lèi)似物作用于病毒 DNA 聚合酶，從而破壞病毒 DNA 的合成。它們以三磷酸形式發(fā)揮活性，需要 VZV 胸苷激酶和細胞酶來(lái)激活。這類(lèi)藥物對 VZV 的療效不高，需要大劑量使用，而且長(cháng)期使用會(huì )產(chǎn)生耐藥性。西多福韋（CDV）是一種廣譜核苷酸類(lèi)似物，對 VZV 有活性。遺憾的是，腎毒性和缺乏口服生物利用度限制了 CDV 作為一線(xiàn)治療藥物的使用。在某些情況下，CDV 可在標簽外用于治療對ACV產(chǎn)生耐藥性的 VZV。焦磷酸類(lèi)似物膦甲酸（foscarnet）是另一種二線(xiàn)治療方法，但它有許多有害的副作用。

為治療 VZV 感染而發(fā)現的另一類(lèi)化合物是尿苷的環(huán)狀衍生物。曲氟尿苷（trifluridine）和碘苷（idoxuridine）主要用于局部治療眼帶狀皰疹。溴乙烯類(lèi)似物溴夫定（BVDU）已在歐洲獲準用于治療 VZV 感染，并具有很強的抗皰疹活性。與核苷類(lèi)似物類(lèi)似，BVDU 必須由VZV 胸苷激酶 轉化為 5'-單磷酸和二磷酸形式。然后，細胞激酶進(jìn)行最后一步轉化，形成活性的5'-三磷酸形式（BVDU-TP）。BVDU-TP 作為一種競爭性抑制劑，選擇性地與病毒 DNA 聚合酶發(fā)生作用，并被整合到病毒 DNA 中，導致鏈終止。與ACV或其藥物前體（prodrug）相比，BVDU具有更好的抗病毒活性，因此所需的劑量更小。此外，BVDU 可以每天口服一次，因此比其他用于治療 VZV 感染的藥物更具吸引力。BVDU 的主要缺點(diǎn)是會(huì )在肝臟中分解為溴乙酰尿嘧啶（BVU）。BVU能夠抑制降解胸苷和尿嘧啶的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）?？拱┧幬?/span> 5-氟尿嘧啶（5-FU）會(huì )被 DPD 分解，從而與溴夫定產(chǎn)生有害的藥物相互作用。鑒于目前治療 VZV 感染的處方藥會(huì )產(chǎn)生不良反應，因此亟需安全有效的新型抗病毒藥物來(lái)治療 VZV 及其耐藥株。

在一項新的研究中，來(lái)自美國佐治亞大學(xué)和上州醫科大學(xué)的研究人員報道了一種尿苷衍生物，β-l-5-((E)-2-溴乙烯基)-1-((2S,4S)-2-(羥甲基)-1,3-(二氧戊環(huán)-4-基))尿嘧啶（l-BHDU），它是一種有效而安全的抗 VZV 藥物。在人包皮成纖維細胞中，l-BHDU 對 VZV 有效，EC50 值為 0.25 μM。在人包皮成纖維細胞中，它的細胞毒性不超過(guò) 200 μM，選擇性指數（selectivity index, SI）大于 909。在體內，與 ACV 和 VACV 相比，l-BHDU 能顯著(zhù)減少 VZV 的生長(cháng)和傳播。代謝研究表明，5-FU不會(huì )在接受l-BHDU治療的小鼠體內蓄積。l-BHDU可能不會(huì )抑制DPD，其安全性可能優(yōu)于溴夫定。相關(guān)研究結果近期發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry期刊上，論文標題為“Prodrug Strategies for the Development of β-l-5-((E)-2-Bromovinyl)-1-((2S,4S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-(dioxolane-4-yl))uracil (l-BHDU) against Varicella Zoster Virus (VZV)”。

為了提高l-BHDU的細胞生物利用度和吸收率，這些作者開(kāi)發(fā)了一種氨基酸酯藥物前體l-BHDU-l-纈氨酸（l-BHDU-l-valine），與母體分子l-BHDU-l相比，它具有更強的抗VZV活性。l-BHDU-l-纈氨酸的EC50值為0.03 μM，CC50大于200 μM。

受到這些發(fā)現的鼓舞，為了增強 l-BHDU 的藥代動(dòng)力學(xué)特征，這些作者探索了多種藥物前體方法來(lái)提高 l-BHDU 抵抗 VZV 的效力。為此，他們介紹了多種 l-BHDU藥物前體的合成和抗病毒評估，包括 13 種 5'-氨基酸酯藥物前體、兩種磷酰胺藥物前體、兩種長(cháng)鏈磷脂藥物前體、一種十八烷氧基乙基醚藥物前體、一種十八烷氧基乙基醚藥物前體和一種十八烷氧基乙基醚藥物前體、 兩種長(cháng)鏈磷脂藥物前體：l-BHDU 單磷酸十八氧乙基藥物前體（ODE-l-BHDU-MP）和 l-BHDU 單磷酸十六氧丙基藥物前體（HDP-l-BHDU-MP），以及兩種磷酸酯藥物前體（POM-l-BHDU-MP和 POC-l-BHDU-MP）。

開(kāi)發(fā)基于核苷類(lèi)似物的5'-氨基酸酯藥物前體是廣為人所知的，并且已知可以降低細胞毒性。這些作者以前的研究已表明，作為藥物前體策略的一部分，添加氨基酸可提高生物利用度和載體介導的細胞轉運，同時(shí)降低標準核苷的極性。

此外，已知磷酰胺、磷酸酯和長(cháng)鏈磷脂藥物前體都能提高核苷的抗病毒效力，同時(shí)克服限制速率的第一步---單磷酸化。例如，CDV 的 1-O- 十六烷氧基丙基和 1-O- 十八烷氧基乙基藥物前體對 DNA 病毒的活性高于母體分子。由于具有親脂性，磷脂藥物前體的細胞攝取能力和口服生物利用度都有所提高，它們比標準 CDV 更有效地抑制病毒復制。然而，VZV 可感染多種人類(lèi)細胞類(lèi)型，并在神經(jīng)細胞中潛伏。不幸的是，l-BHDU 的親脂性不足以穿透神經(jīng)細胞；因此，這些作者合成了十八烷氧基乙基-l-BHDU-MP（ODE-l-BHDU-MP）和十六烷氧基丙基-l-BHDU-MP（HDP-l-BHDU-MP）藥物前體。

用十八烷氧基乙基（ODE）或十六烷氧基丙基（HDP）對 l-BHDU-MP 進(jìn)行酯化，以提高其生物利用度和細胞滲透性，因為它們與細胞膜的磷脂相似。預計添加這些長(cháng)碳鏈會(huì )提高這些化合物的吸收和細胞內轉運。

迄今為止，美國食品藥品管理局（FDA）已批準阿德福韋酯（POM）和富馬酸替諾福韋（POC）分別用于治療乙型肝炎病毒（HBV）和人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染。POM 或 POC 基團的親脂性可提高 l-BHDU 的生物利用度和細胞吸收率。在POM和POC藥物前體的代謝過(guò)程中，第一個(gè) POM 酯基會(huì )發(fā)生降解，形成不穩定的羥甲基醇酸酯中間體，該中間體會(huì )發(fā)生化學(xué)重排并釋放出甲醛。接著(zhù)，第二個(gè) POM 酯基被裂解，生成游離的核苷單磷酸（NMP）。同樣，POC藥物前體也會(huì )通過(guò)酶降解進(jìn)行代謝。POC 的碳酸鹽會(huì )被酯酶分解，產(chǎn)生不穩定的羧酸鹽中間體，然后依次釋放出二氧化碳和甲醛，生成游離的 NMP。根據這些策略，他們合成了 POM-l-BHDU-MP和 POC-l-BHDU-MP (47)藥物前體 ，用于評估它們抵抗 VZV 的效果。

這些作者還計劃開(kāi)展更多研究，在更多與臨床相關(guān)的系統（包括人體皮膚器官培養系統和 NuSkin 小鼠模型）中對這些化合物進(jìn)行評估，并對這些藥物前體的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行詳細研究，以便將它們選為潛在的臨床候選藥物。（生物谷 Bioon.com）

市場(chǎng)動(dòng)態(tài)

1、Evaluate最新預測：最有價(jià)值的10款在研新藥

來(lái)源：醫藥魔方 2023-09-06 11:49

9月5日，行業(yè)知名媒體FierceBiotech報道，Evaluate發(fā)布的最新報告列出了目前正在開(kāi)發(fā)的最具價(jià)值潛力的資產(chǎn)，包括默沙東的ACVR2A-Fc融合蛋白sotatercept、諾華的CFB抑

9月5日，行業(yè)知名媒體FierceBiotech報道，Evaluate發(fā)布的最新報告列出了目前正在開(kāi)發(fā)的最具價(jià)值潛力的資產(chǎn)，包括默沙東的ACVR2A-Fc融合蛋白sotatercept、諾華的CFB抑制劑iptacopan和Madrigal正在非酒精性脂肪肝炎領(lǐng)域掀起波瀾的resmetirom等10款產(chǎn)品。

這10款最有價(jià)值的項目?jì)衄F值（NPV）為791億美元，到2028年潛在總收入高達194億美元。

藥品名稱(chēng)：Sotatercept

公司名稱(chēng)：默沙東

適應癥：肺動(dòng)脈高壓

2028年預期銷(xiāo)售額：26億美元

凈現值：116億美元

預計上市日期：2024年初

Sotatercept是默沙東在2021年115億美元收購Acceleron Pharma獲得的一款在研肺動(dòng)脈高壓新藥。

該產(chǎn)品是一款ACVR2A-Fc融合蛋白 ，由人Activin受體IIA的胞外結構域與IgG1的Fc結構域融合而成，可以結合和捕獲TGF-β家族配體（TGF-β配體陷阱），進(jìn)而恢復BMPR-2信號通路的平衡。由于BMPR-II信號的失衡是PAH的驅動(dòng)因素，sotatercept以此機制達到緩解肺動(dòng)脈高壓患者炎癥的治療目的。

今年8月，默沙東在公布Q2財報時(shí)披露，已向FDA遞交Sotatercept的生物制品許可申請，希望能在明年年初推向市場(chǎng)。

藥品名稱(chēng)：Datopotamab deruxtecan

公司名稱(chēng)：第一三共/阿斯利康

適應癥：肺癌

2028年預期銷(xiāo)售額：26億美元

凈現值：115億美元

預計上市日期：NA

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一款靶向TROP2的在研抗體偶聯(lián)藥物（ADC），采用第一三共專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)設計，是第一三共腫瘤領(lǐng)域管線(xiàn)中的三款核心ADC之一，也是阿斯利康ADC科學(xué)平臺中*********的項目。

Dato-DXd由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體（與札幌醫科大學(xué)合作開(kāi)發(fā)）通過(guò)可裂解的四肽連接子，與拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物）連接組成。

今年7月，第一三共和阿斯利康聯(lián)合宣布，Dato-DXd用于既往至少接受過(guò)一次治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的III期TROPION-lung 01研究達到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)，另一個(gè)主要終點(diǎn)總生存期（OS）尚未成熟，還觀(guān)察到5級不良事件的發(fā)生。

藥品名稱(chēng)：CagriSema

公司名稱(chēng)：諾和諾德

適應癥：肥胖

2028年預期銷(xiāo)售額：19億美元

凈現值：103億美元

預計上市日期：NA

CagriSema是諾和諾德開(kāi)發(fā)的一種組合療法，由amylin類(lèi)似物Cagrilintide和GLP-1R激動(dòng)劑司美格魯肽組成。

2022年8月，諾和諾德公布的CagriSema治療2型糖尿病II期研究結果顯示，相比于Cagrilintide組（-0.93%）和司美格魯肽組（-1.79%），CagriSema組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低了2.18%。此外，CagriSema亦具有不錯的減肥效果（CagriSema vs Cagrilintide vs 司美格魯肽：-15.6% vs -8.1% vs -5.1%）。

在該試驗基礎上，諾和諾德啟動(dòng)了CagriSema針對肥胖患者和2型糖尿病患者的一系列名為REDEFINE的III期臨床。

藥品名稱(chēng)：Donanemab

公司名稱(chēng)：禮來(lái)

適應癥：阿爾茨海默病

2028年預期銷(xiāo)售額：21億美元

凈現值：88億美元

預計上市日期：2023年12月底

Donanemab是一款pGlu3-Aβ單抗，用于治療阿爾茨海默癥（AD）。禮來(lái)已于第二季度完成向FDA遞交上市申請，預計年底將收到反饋。

今年7月，禮來(lái)公布了Donanemab治療早期AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究完整結果。Donanemab 顯著(zhù)減緩了淀粉樣蛋白陽(yáng)性的早期癥狀性阿爾茨海默病患者的認知和功能下降，降低了疾病進(jìn)展的風(fēng)險；近半數處于疾病早期階段、接受donanemab治療的受試者在用藥1年后沒(méi)有出現臨床進(jìn)展。

同時(shí)亞組分析結果表明，處于疾病早期階段的受試者獲益更大，與安慰劑受試者相比，接受donanemab治療的受試者認知和功能的下降減緩了60%。

藥品名稱(chēng)：KarXT

公司名稱(chēng)：Karuna/再鼎

適應癥：精神分裂癥

2028年預期銷(xiāo)售額：28億美元

凈現值：84億美元

預計上市日期：2024下半年

KarXT是由Karuna公司開(kāi)發(fā)的一款在研口服M1/M4型毒蕈堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，正在開(kāi)發(fā)用于精神和神經(jīng)系統疾病，包括用于精神分裂癥和癡呆相關(guān)精神病性障礙的治療。

2021年11月，再鼎醫藥與Karuna Therapeutics簽訂了獨家許可協(xié)議。根據協(xié)議，再鼎擁有在大中華區（包括中國內地、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣地區）開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化KarXT的權益。

KarXT由xanomeline（M1/M4偏好毒蕈堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑）和trospium（非CNS滲透性、非選擇性毒蕈堿拮抗劑）組成，后者可降低前者的毒副作用，從而將療效和安全性控制為******。

推薦閱讀：有望明年上市！精神分裂癥新藥KarXT又一項III期成功，再鼎擁有中國權益

藥品名稱(chēng)：mRNA-1647

公司名稱(chēng)：Moderna

適應癥：巨細胞病毒感染

2028年預期銷(xiāo)售額：15億美元

凈現值：71億美元

預計上市日期：NA

mRNA-1647是一款巨細胞病毒（CMV）mRNA疫苗，有6段mRNA序列，包括5段編碼五聚體復合物的mRNA和1段編碼gB抗原的mRNA，可以指導人體細胞制造抗原，模擬在自然感染期間由 CMV 呈遞給免疫系統的抗原。

目前，該疫苗正在進(jìn)行一項關(guān)鍵III期臨床試驗，旨在評估mRNA-1647對16至40歲女性原發(fā)性CMV感染的療效，入組率已有80%。

藥品名稱(chēng)：Iptacopan

公司名稱(chēng)：諾華

適應癥：自身免疫病

2028年預期銷(xiāo)售額：11億美元

凈現值：62億美元

預計上市日期：NA

Iptacopan是由諾華研發(fā)的一款first-in-class、靶向補體旁路途徑B因子的口服抑制劑。該產(chǎn)品作用于C5末端通路的上游，控制血管內溶血和血管外溶血，彌補了抗C5抗體的不足，同時(shí)為患者提供了口服單藥的選擇。今年6月，該產(chǎn)品治療成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）的上市申請已獲CDE受理。

除PNH之外，Iptacopan目前也處于其他許多補體介導疾?。?/span>CMD）的關(guān)鍵研究階段，包括腎臟疾病C3腎小球?。?/span>C3G）、IgA腎?。?/span>IgAN）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、膜性腎?。?/span>MN）、狼瘡性腎炎（LN）以及免疫性血小板減少性紫癜（ITP）和冷凝集素?。?/span>CAD）。

藥品名稱(chēng)：Resmetirom

公司名稱(chēng)：Madrigal Pharmaceuticals

適應癥：NASH

2028年預期銷(xiāo)售額：22億美元

凈現值：60億美元

預計上市日期：NA

Resmetirom是由Madrigal開(kāi)發(fā)的一款甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動(dòng)劑，具備調控多種肝臟代謝通路來(lái)治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）的潛力。

今年6月，Madrigal宣布，已向FDA滾動(dòng)提交resmetirom治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者的新藥申請（NDA），預計7月全部提交完成。（見(jiàn)：NASH新藥在美申報上市）

藥品名稱(chēng)：Aficamten

公司名稱(chēng)：Cytokinetics/箕星藥業(yè)

適應癥：心肌病

2028年預期銷(xiāo)售額：17億美元

凈現值：44億美元

預計上市日期：NA

Aficamten是由Cytokinetics開(kāi)發(fā)的一款選擇性小分子心肌肌球蛋白抑制劑，通過(guò)全面的化學(xué)優(yōu)化來(lái)改善藥物治療指數和藥代動(dòng)力學(xué)特征，可成為潛在的新一代心肌肌球蛋白抑制劑。2020年7月，箕星藥業(yè)從Cytokinetics引進(jìn)了在大中華地區開(kāi)發(fā)和商業(yè)化該產(chǎn)品的獨家許可。

Aficamten可以減少每個(gè)心動(dòng)周期中活性肌球蛋白產(chǎn)力橫橋的數量，從而抑制與肥厚型心肌病 (HCM) 相關(guān)的心肌過(guò)度收縮，目前正在開(kāi)展HCM的III期臨床。

藥品名稱(chēng)：Tiragolumab

公司名稱(chēng)：羅氏

適應癥：癌癥

2028年預期銷(xiāo)售額：10億美元

凈現值：48億美元

預計上市日期：NA

Tiragolumab是羅氏開(kāi)發(fā)的一款TIGIT單抗，在2022年時(shí)遭受了兩項挫折，包括一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌的III期SKYSCRAPER-02研究和一線(xiàn)治療NSCLC的III期SKYSCRAPER-01研究。

好在近日迎來(lái)轉機，Tiragolumab的III期SKYSCRAPER-01研究第二次期中分析結果顯示，主要終點(diǎn)總生存期（OS）尚未成熟，Tiragolumab + Tecentriq 組的預估中位 OS 為 22.9 個(gè)月，而 Tecentriq 單藥組的中位 OS 則為 16.7 個(gè)月，風(fēng)險比（HR）為 0.81。目前，該試驗仍在進(jìn)行中，未對研究者與患者揭盲。