新藥前沿動(dòng)態(tài)

1、三期臨床失敗，賽諾菲放棄唯一ADC臨床項目，腫瘤學(xué)戰略再遭重大打擊

來(lái)源：生物世界 2023-12-26 10:33

賽諾菲似乎在2022年3月一度領(lǐng)先，與Seagen簽署了三款ADC藥物合作開(kāi)發(fā)協(xié)議。然而，這些藥物目前還沒(méi)有一個(gè)進(jìn)入臨床。

最近，賽諾菲（Sanofi）的癌癥戰略遭受重大打擊，其抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）在治療肺癌的3期臨床試驗中效果未能超過(guò)化療，因此賽諾菲決定放棄其唯一一款處于臨床階段的ADC藥物。

這種ADC藥物名為tusamitamab ravtansine，來(lái)自與ImmunoGen公司的長(cháng)期合作。這項3期臨床試驗旨在評估該藥物作為單藥治療接受過(guò)治療的轉移性非鱗非小細胞肺癌患者，這些癌癥患者的腫瘤表達高水平的癌癥驅動(dòng)蛋白，即癌胚抗原相關(guān)細胞黏附分子5（CEACAM5）。

2023年12月21日，賽諾菲宣布，由獨立數據監測委員會(huì )進(jìn)行的中期分析發(fā)現，這款ADC藥物在無(wú)進(jìn)展生存期方面沒(méi)有擊敗化療藥物多西他賽，未達到這項臨床試驗的主要終點(diǎn)。因此，賽諾菲決定終止該項目。

由于tumasitamaba ravtansine在賽諾菲相對稀缺的腫瘤藥物研發(fā)管線(xiàn)中扮演了過(guò)于重要的角色，該項目的失敗對賽諾菲的打擊顯然非常大。這款ADC藥物除了作為單藥治療的3期臨床試驗外，還在2期臨床試驗中與默沙東的暢銷(xiāo)癌癥藥物Keytruda（抗PD-1單抗）和禮來(lái)公司的Cyramza（抗VEGFR2單抗）聯(lián)合用藥，用于肺癌和胃癌等疾病。

事實(shí)上，自從去年口服選擇性雌激素降解劑（SERD）amcenestran在乳腺癌臨床試驗失敗以來(lái)，tumasitamaba ravtansine就成為賽諾菲在2期或3期研發(fā)管線(xiàn)中唯一未獲批準的腫瘤藥物。

賽諾菲表示，公司將繼續探索基于tumasitamab單抗的ADC和CEACAM5靶點(diǎn)在幾種癌癥中的潛力。

賽諾菲首席醫療官兼開(kāi)發(fā)主管 Dietmar Berger 博士表示，雖然結果不是我們所希望的，但我們將繼續研究和工作，以推進(jìn)在癌癥患者高未滿(mǎn)足需求領(lǐng)域的潛在變革性療法。我們將繼續探索CEACAM5作為其高表達癌癥類(lèi)型的生物標志物的潛力。

除了賽諾菲，Bolt Biotherapeutics也同樣在該領(lǐng)域折戟，Blot去年因脫靶毒性而終止了臨床前CEACAM5靶向的免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISAC）的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，該公司當時(shí)表示，CEACAM5是一個(gè)可行的靶點(diǎn)，但還需要一種更具選擇性的抗體。

在最近幾個(gè)月的大型制藥公司的ADC競賽中，3期臨床試驗的失敗將賽諾菲送到了競賽隊伍的末尾。默沙東在在10月份拿出了令人瞠目的40億美元預付款，與第一三共合作開(kāi)發(fā)三款ADC，緊隨阿斯利康和BioNTech的腳步，這兩家公司都從第一三共獲得了自己的ADC。

而就在幾天前，百時(shí)美施貴寶（BMS）加入了ADC領(lǐng)域，為SystImmune的2期實(shí)體瘤候選藥物預付了8億美元。葛蘭素史克（GSK）近日也從Hansoh Pharmaceutical獲得了第二個(gè)ADC許可。

賽諾菲似乎在2022年3月一度領(lǐng)先，與Seagen簽署了三款ADC藥物合作開(kāi)發(fā)協(xié)議。然而，這些藥物目前還沒(méi)有一個(gè)進(jìn)入臨床。

2、利用AI平臺開(kāi)發(fā)新型減肥藥物，禮來(lái)與Fauna Bio達成5億美元合作

來(lái)源：生物世界 2023-12-26 10:13

對于剛剛將替爾泊肽（Tizepatide）作為減肥藥物推上市的禮來(lái)公司來(lái)說(shuō)，此次合作看不來(lái)不像是最明顯的探索減肥藥物的途徑，但禮來(lái)已經(jīng)顯示了足夠的興趣。

近期，禮來(lái)公司高管表示，將進(jìn)一步擴大其減肥藥物研發(fā)方向。而在12月21日，禮來(lái)公司宣布與Fauna Bio達成合作，將應用Fauna Bio的人工智能平臺支持肥胖癥的臨床前藥物發(fā)現工作，雙方已確定了多個(gè)肥胖癥治療藥物靶點(diǎn)。

在此次合作中，禮來(lái)公司將向Fauna Bio支付一筆未披露金額的預付款，包括股權投資，以及高達4.94億美元的里程碑付款和特許權使用費。

對于剛剛將替爾泊肽（Tizepatide）作為減肥藥物推上市的禮來(lái)公司來(lái)說(shuō)，此次合作看不來(lái)不像是最明顯的探索減肥藥物的途徑，但禮來(lái)已經(jīng)顯示了足夠的興趣。在上個(gè)月初的第三季度財報電話(huà)會(huì )議上，禮來(lái)公司的首席科學(xué)和醫學(xué)官 Dan Skovronsky 博士表示，我們認為自己是肥胖治療領(lǐng)域的領(lǐng)導者，擁有一個(gè)獨特的機會(huì )，我們的目標是利用每一個(gè)想法，直到得到數據表明我們不應該這樣做。

3、用生成式AI設計蛋白質(zhì)，初創(chuàng )公司Cradle完成2400萬(wàn)美元A輪融資

來(lái)源：生物世界 2023-12-25 10:10

Cradle 將利用此次A輪融資加速發(fā)展，擴大其世界一流的機器學(xué)習和生物技術(shù)團隊，并繼續投資于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售能力。

利用生成式人工智能幫助科學(xué)家設計和制造蛋白質(zhì)的生物技術(shù)初創(chuàng )公司 Cradle 宣布完成2400萬(wàn)美元A輪融資。

本輪融資由 Index Ventures 領(lǐng)投，Kindred Capital 參投。知名天使投資人也參與了本輪融資，此次融資使 Cradle 融資總額達到了3300萬(wàn)美元。

自2022年面市以來(lái)，Cradle 的生物人工智能技術(shù)需求旺盛，并證明了其平臺在大幅降低蛋白質(zhì)產(chǎn)品設計的研發(fā)時(shí)間和成本方面的有效性。

Cradle 自2022年11月獲得種子輪融資以來(lái)所取得的進(jìn)展表明，公司有能力實(shí)現其創(chuàng )始使命：讓科學(xué)家和實(shí)驗人員更方便、更快捷、更具成本效益地設計蛋白質(zhì)，用于新療法或生產(chǎn)幾乎任何產(chǎn)品，從而釋放生物基產(chǎn)品的潛力。

Cradle 將利用此次A輪融資加速發(fā)展，擴大其世界一流的機器學(xué)習和生物技術(shù)團隊，并繼續投資于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售能力。

Cradle 團隊目前有20人，分布在荷蘭代爾夫特和瑞士蘇黎世，并計劃在2024年擴大團隊規模。公司還計劃在阿姆斯特丹增建實(shí)驗室和工程設施，幫助提高能力，加快研究速度，并生成更多可用于訓練人工智能模型的數據。公司還將繼續開(kāi)發(fā)其平臺，以便根據不斷增長(cháng)的需求接納更多的客戶(hù)，并繼續發(fā)展其用戶(hù)體驗，以確保該平臺直觀(guān)易用，適合沒(méi)有機器學(xué)習背景的科學(xué)家和實(shí)驗人員使用。

Cradle 首席執行官兼聯(lián)合創(chuàng )始人 Stef van Grieken 表示，生物產(chǎn)品是我們可以用來(lái)改善健康狀況和減少人類(lèi)消費對環(huán)境影響的最大工具之一。通過(guò)使用生成式人工智能和機器學(xué)習來(lái)幫助生物學(xué)家更快、更高效地設計和優(yōu)化蛋白質(zhì)，我們可以幫助研發(fā)團隊更快地創(chuàng )新、更少地花費，并最終更成功地開(kāi)發(fā)出新產(chǎn)品。去年，我們一直致力于證明我們的技術(shù)能夠帶來(lái)有意義的成果，并與一些真正的行業(yè)領(lǐng)導者建立了合作關(guān)系。我們對迄今為止取得的進(jìn)展感到非常興奮，也很高興完成了A輪融資，這為我們提供了一切所需的條件，使我們能夠在這一勢頭的基礎上，加速發(fā)展，并讓更多的客戶(hù)使用我們的平臺。

4、《柳葉刀》重磅：EMERGENT-2研究數據登頂，數十年來(lái)首個(gè)治療精神分裂癥的新藥獲批在即！

來(lái)源：奇點(diǎn)糕 2023-12-22 10:44

精神分裂癥通常始于青春期晚期或成年早期，是死亡率最高的精神疾病。 

精神分裂癥的主要癥狀包括陽(yáng)性癥狀（如妄想和幻覺(jué)）、陰性癥狀（如情感遲鈍和社交障礙）、和認知癥狀。其中認知癥狀是精神分裂癥的核心臨床特征，患者往往在執行能力、長(cháng)期記憶、持續注意力和智力能方面表現不佳，并且在疾病發(fā)作初期就有所表現。

抗精神病藥物是精神分裂癥的主要治療方法。目前已經(jīng)獲批的30多種抗精神病藥物都是作用于D2多巴胺受體，但同時(shí)，由于藥理學(xué)上的一致性，治療方面的不足也有相當大的一致性。大約30%的精神分裂癥患者對抗精神病藥物存在治療抗性（定義為對兩種或更多抗精神病藥物無(wú)反應），還有患者只能獲得陽(yáng)性癥狀的改善。

與現有的抗精神病藥物不同，xanomeline并不靶向D2多巴胺受體，而是一種M1和M4優(yōu)先的毒蕈堿受體激動(dòng)劑，先前試驗已經(jīng)證明其與阿爾茨海默病和精神分裂癥患者的精神癥狀減少和認知改善有關(guān)。xanomeline與trospium chloride結合為xanomeline-trospium（KarXT），有助于改善xanomeline相關(guān)的胃腸道不良事件，并已經(jīng)在EMERGENT-1試驗（NCT03697252）中取得了積極結果。

在此基礎上，研究人員設計并進(jìn)行了3期EMERGENT-2試驗，并于近日發(fā)布了研究結果。

總體來(lái)說(shuō)，這項3期臨床試驗表明KarXT治療成年精神分裂癥患者的安全性和有效性，患者陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀均獲得顯著(zhù)改善，與安慰劑相比，PANSS總分變化效應大小為0.61。結合EMERGENT-1 試驗觀(guān)察到的0.75效應值，更加充分地表明KarXT可能是一種精神分裂癥的有效治療方式。

除EMERGENT-2之外，EMERGENT-3、4、5試驗也正在進(jìn)行中，旨在評價(jià)KarXT長(cháng)期安全性和耐受性。FDA已經(jīng)受理了KarXT的上市申請，將在2024年給出答案。期待KarXT為我們帶來(lái)更多好消息。

5、將癌癥轉移或死亡風(fēng)險降低62%，Moderna公司mRNA癌癥疫苗有望兩年內上市

來(lái)源：生物世界 2023-12-19 09:45

mRNA-4157疫苗的設計目標是根據患者腫瘤的突變特征，通過(guò)產(chǎn)生T細胞反應來(lái)刺激免疫反應。2023年3月，該mRNA癌癥疫苗獲得了FDA的突破性療法認證。

2023年12月15日，Moderna和默沙東（MSD）公布了其mRNA癌癥疫苗的最新臨床實(shí)驗結果。

Keytruda是默沙東開(kāi)發(fā)的抗PD-1單抗，用于治療包括轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌、宮頸癌、頭頸癌和霍奇金淋巴瘤等多種癌癥，是目前全世界銷(xiāo)售額最高的藥物之一，其在2022年的銷(xiāo)售額高達209億美元（僅次于Humira的212億美元）。

Moderna公司首席執行官 Stephane Bancel 在接受采訪(fǎng)時(shí)表示，Moderna針對黑色素瘤的mRNA癌癥疫苗可能在兩年內上市，這將是抗擊這種最嚴重形式的皮膚癌的里程碑式一步。

據悉，Moderna將于2024年開(kāi)展的一項涉及1000名癌癥患者的更大規模的3期臨床試驗，這可能會(huì )帶來(lái)監管部門(mén)的有條件批準。此外，為該療法的獲批上市做準備，Moderna正在馬薩諸塞州建造一家新工廠(chǎng)，以滿(mǎn)足FDA的要求，提供充足的供應。MModerna還表示，已經(jīng)啟動(dòng)針對肺癌的mRNA癌癥疫苗的3期臨床試驗，針對其他癌癥類(lèi)型的研究也在進(jìn)行中。

6、OS接近翻倍，提前5個(gè)批準！Nectin-4 ADC聯(lián)合K藥獲批一線(xiàn)治療尿路上皮癌

來(lái)源：醫藥魔方 2023-12-17 10:11

維恩妥尤單抗是一種同類(lèi)首創(chuàng )的、直接作用于Nectin-4（位于細胞表面的一種蛋白，在膀胱癌中高度表達）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

12月15日，默沙東宣布，美國FDA批準pembrolizumab（帕博利珠單抗， Keytruda）聯(lián)合enfortumab vedotin-ejfv（維恩妥尤單抗，Padcev）一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌。FDA比PDUFA日期2024年5月9日提前近5個(gè)月批準了該申請。這是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批治療膀胱癌的PD1和ADC組合療法。

該批準基于一項關(guān)鍵III期KEYNOTE-A39（也稱(chēng)EV-302）研究數據。

維恩妥尤單抗是一種同類(lèi)首創(chuàng )的、直接作用于Nectin-4（位于細胞表面的一種蛋白，在膀胱癌中高度表達）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。2019年12月，該產(chǎn)品在美國上市。2021年7月，FDA 授予其常規批準，并擴大適應癥，用于治療順鉑不耐受且既往接受過(guò)一線(xiàn)或多線(xiàn)系統治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者。

尿路上皮癌或膀胱癌源于尿路上皮細胞，這些細胞分布在尿道、膀胱、輸尿管、腎盂及一些其他器官中。如果膀胱癌已經(jīng)擴散到周邊器官或肌層，則其被稱(chēng)為局部晚期疾病。如果腫瘤已經(jīng)擴散到身體其他部位，則其被稱(chēng)為轉移性疾病。據報道，全球每年約有57.3萬(wàn)名患者確診患有膀胱癌，約21.2萬(wàn)名患者死于膀胱癌。據預測，2023年美國將有大約82290名患者被診斷患有膀胱癌。尿路上皮癌占所有膀胱癌病例的90%，且也會(huì )發(fā)生在在腎盂、輸尿管及尿道部位。約有12%的病例在被發(fā)現時(shí)為局部晚期或轉移性尿路上皮癌。

7、躺賺1億美元，CRISPR基因編輯療法獲批上市，張鋒創(chuàng )立的Editas坐收專(zhuān)利費

來(lái)源：生物世界 2023-12-15 13:41

在11名嚴重鐮狀細胞病患者和6名輸血依賴(lài)性β-地中海貧血患者中，Reni-cel療法的安全性與白消安和自體造血干細胞移植的清髓性預處理一致，未報告與Reni-cel療法相關(guān)的嚴重不良事件。

2023年12月8日，美國FDA批準了首個(gè)CRISPR基因編輯療法Casgevy上市，用于治療治療12歲及以上伴有復發(fā)性血管閉塞危象的鐮狀細胞?。?/span>SCD）患者。該療法最初由CRISPR Therapeutics于2018年啟動(dòng)，此后與Vertex Pharmaceuticals合作推進(jìn)。

隨著(zhù)Casgevy的獲批上市，圍繞在CRISPR-Cas9的專(zhuān)利爭議也不得不再次被討論。

幾天后，Vertex Pharmaceuticals宣布將向張鋒創(chuàng )立的基因編輯療法開(kāi)發(fā)公司Editas Medicines支付1億美元，外加潛在許可費，以獲取其CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的非獨家授權，用于包括Casgevy在內的針對鐮狀細胞病和β-地中海貧血的BCL11A基因的體外基因編輯藥物。

據悉，Editas將收到來(lái)自Vertex的5000萬(wàn)美元預付款，還有資格通過(guò)或有支付獲得另外5000萬(wàn)美元，但雙方?jīng)]有透露觸發(fā)這筆5000萬(wàn)美元或有支付的條件。此外，Editas還有機會(huì )在2034年專(zhuān)利到期之前，每年獲得1000-4000萬(wàn)美元的專(zhuān)利許可費。

8、JAMA：最新臨床試驗顯示，雙靶點(diǎn)GLP-1類(lèi)減肥藥停藥后體重反彈明顯，需持續用藥鞏固效果

來(lái)源：生物世界 2023-12-13 15:20

之前的研究顯示，諾和諾德開(kāi)發(fā)的GLP-1類(lèi)暢銷(xiāo)藥司美格魯肽等強效減肥藥，在停藥后同樣也會(huì )出現體重的明顯反彈。

威爾康奈爾醫學(xué)院、格拉斯哥大學(xué)、德克薩斯大學(xué)麥戈文醫學(xué)院等研究機構聯(lián)合禮來(lái)公司，在《美國醫學(xué)會(huì )雜志》（JAMA）上發(fā)表了一項題為：Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity：The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial 的臨床研究論文。

在肥胖或超重（但沒(méi)有糖尿病）的參與者中，每周注射一劑替爾泊肽（Tizepatide）能夠有效減肥，但停藥后會(huì )導致之前減掉的體重顯著(zhù)反彈，而繼續用藥則能夠維持并進(jìn)一步增強了減肥效果。這些結果表明，肥胖患者可能陷入了對GLP-1類(lèi)減肥藥物的長(cháng)期依賴(lài)。

這項臨床試驗在4個(gè)國家的70個(gè)研究中心進(jìn)行，783名參與者每周接受一次最大耐受劑量（10mg或15mg）的替爾泊肽皮下注射，持續36周。在第36周，共有670名參與者被隨機分配繼續接受替爾泊肽（n=335）或轉換為使用安慰劑（n=335），持續52周。

繼續參與試驗的670人的平均年齡為48歲，71%為女性，開(kāi)始試驗時(shí)的基線(xiàn)平均體重為107.3公斤。他們的體重指數≥30或≥27但有體重相關(guān)并發(fā)癥（糖尿病除外）。所有參與者都被鼓勵每天比他們之前減少500卡路里熱量攝入，并每周至少進(jìn)行150分鐘的運動(dòng)。

在經(jīng)過(guò)36周、每周一劑的替爾泊肽治療后，670名成年人的平均體重下降了20.9%。然后，這些參與者被隨機分成兩組，一半的人繼續使用替爾泊肽，另一半的人使用安慰劑。

結果顯示，在第88周時(shí)，使用安慰劑的人幾乎恢復了他們之前減掉的體重的一半，最終體重比基線(xiàn)時(shí)下降了9.9%。而繼續使用替爾泊肽減肥的人，最終體重比基線(xiàn)時(shí)下降了25.3%。治療過(guò)程中常見(jiàn)的副作用是輕度至中度胃腸道問(wèn)題，包括惡心、腹瀉、便秘和嘔吐。

該研究的領(lǐng)導者、威爾康奈爾醫學(xué)院的 Louis Aronne 教授表示，這些結果強調了繼續藥物治療以防止體重反彈和確保減重維持的必要性。

之前的研究顯示，諾和諾德開(kāi)發(fā)的GLP-1類(lèi)暢銷(xiāo)藥司美格魯肽等強效減肥藥，在停藥后同樣也會(huì )出現體重的明顯反彈。

針對這項最新臨床研究，禮來(lái)公司在一份聲明中表示，許多人并不了解肥胖其實(shí)是一種慢性疾病，這導致他們一旦達到目標體重就會(huì )停止治療，而實(shí)際上，肥胖通常需要長(cháng)期治療。

除了用于治療2型糖尿病和減肥，研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)減肥藥物還可以降低與肥胖相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險，但它們也會(huì )增加胃腸道問(wèn)題的風(fēng)險。盡管胃癱等嚴重問(wèn)題的發(fā)生率較低，但一些專(zhuān)家擔心，使用這些藥物數年或數十年可能會(huì )改變獲益與風(fēng)險之間的關(guān)系。